Contacts entre familles touchées par le syndrome de Renpenning

Une dizaine de familles concernées sont en contact grâce à l’association. Marie-Odile Claudel et Karine Fagès ont organisé plusieurs rencontres depuis sa création. 

+ d’informations : PQBP1@xtraordinaire.org 

Dr Germanaud rappelle que les parents qui rencontrent un problème dans la prise en charge médicale, de leur grand en particulier, de ne pas hésiter à le contacter.

 

Description de la maladie du syndrome de Renpenning (PQBP1)

(symptôme / diagnostic chez l'enfant) parue dans la revue Xtraordinaire

Une nouvelle description de la maladie : le syndrome de Renpenning revisité », c’est ainsi que le Dr David Germanaud présente les résultats de sa thèse. Ces 50 dernières années, différents médecins à travers le monde avaient donné leur nom à des syndromes rares, descriptions isolées de manifestations cliniques, aujourd’hui rapportées à des mutations dans le gène PQBP1. Dans tous les cas, les patients étaient des hommes ou des garçons porteurs d’une microcéphalie (un volume cérébral inférieur à la moyenne). Le gène PQBP1 a été mis en évidence en 1999. Quelques années plus tard, en 2003, un consortium européen de recherche sur les retards mentaux liés au chromosome X a montré que des mutations dans ce gène pouvaient être responsables de déficience intellectuelle syndromique. Depuis, 13 patients porteurs d’une mutation sur le gène PQBP1 ont été diagnostiqués en France. La comparaison des différents patients porteurs de mutations du gène PQBP1 rapportés dans la littérature a montré que malgré des noms de syndromes différents (Renpenning, Golabi-Ito-Hall, Sutherland, Hamel), la quasi totalité d’entre eux partageait les symptômes décrits initialement par Renpenning: une microcéphalie, une déficience intellectuelle et un retard de croissance modéré. Il était donc légitime de chercher à dépasser les descriptions parcellaires rapportées dans la littérature par des examinateurs différents, en réalisant une étude systématique et centralisée des 15 patients français issus de 8 familles différentes (plusieurs membres d’une même famille pouvant être atteints: des frères, des oncles et neveux). Tous les parents et patients ont accepté de participer à cette étude clinique. David Germanaud a ainsi fait «le tour de France» des patients porteurs de mutation dans PQBP1, fait ressortir carnets de santé et comptes rendus d’examens médicaux et remplir de nombreux questionnaires sur l’histoire familiale et le développement de leurs enfants. Les patients, enfants et adultes, ont accepté de se laisser examiner et prendre en photo, pour faire avancer la connaissance sur cette maladie.

Le Dr David Germanaud a ainsi identifié 7 points communs à au moins 11 des 13 patients:

  1. une microcéphalie : tous les patients ont une croissance insuffisante du périmètre crânien, comparé à celui de leurs parents et à la moyenne de la population. Il est à noter que la réduction du volume cérébral semble se faire de façon proportionnelle, sans particularité visible, à l’heure actuelle, en IRM.
  2. une petite taille, et un poids proportionnellement plus faible encore, d’où une certaine maigreur des patients. Ces mesures doivent également être comparées à celles des parents.
  3. une faiblesse progressive de la musculature du haut du dos, particulièrement chez les sujets les plus âgés. Une activité sportive régulière, comme la natation, pourrait limiter cette atteinte.
  4. une difficulté à plier le pouce et à l’opposer au cinquième doigt, qui n’entraîne pas nécessairement de gêne au quotidien.
  5. une voix nasonnée avec des otites fréquentes, qui sont le signe d’une insuffisance du voile du palais.
  6. des singularités dans les traits du visage : un visage plutôt triangulaire, des sourcils dépilés sur le côté, des cheveux raides et épars, le pavillon des oreilles mal ourlé ou replié et un nez plutôt fort, ‘’de boxeur’’.
  7. une déficience intellectuelle modérée à légère, avec des capacités d’adaptation au quotidien plutôt meilleures que ne le laisseraient supposer les résultats des tests. Les sujets étudiés ont souvent un caractère plutôt anxieux. Beaucoup ont aussi des troubles de l’attention et du contrôle moteur. 

Certains présentent enfin des symptômes autistiques plus ou moins marqués.

 

Quels sont les enjeux de cette étude ?

Le premier enjeu est de faciliter le diagnostic : la présence simultanée de tous ces signes chez un patient doit orienter le généticien ou le neuropédiatre vers la recherche d’une mutation sur le gène PQBP1. Cette étude fera donc l’objet d’une publication dans des revues internationales, pour que, petit à petit, de plus en plus de familles puissent connaître l’origine des difficultés de leurs enfants.Les conclusions de cette recherche devraient contribuer à limiter le nombre d’examens pour diagnostiquer la cause d’une microcéphalie. En effet, lorsqu’un volume cérébral bien inférieur à la moyenne est observé chez un patient, une batterie d’examens médicaux, d’analyses, de tests sont en général proposés pour en comprendre l’origine. La description de ces signes visibles, observables en consultation sans faire d’examens intrusifs, permet donc de faire gagner du temps et de l’énergie tant aux familles qu’aux médecins, pour aller directement à la recherche d’une mutation sur le gène PQBP1. Il y a donc également un intérêt en termes de coût de santé publique.Pour les familles en errance diagnostique, qui ne savent pas d’où viennent les difficultés de leur enfant, avoir un diagnostic génétique permet de mettre un nom sur la maladie, d’avoir un conseil génétique et d’éviter d’éventuels sur-handicaps.

 

A partir de l’étude de David Germanaud, on peut déjà proposer quelques conseils concernant les patients porteurs d’une mutation sur le gène PQBP1 :

  • leur maigreur est constitutionnelle : il ne sert donc à rien de forcer ces enfants à manger pour qu’ils grossissent, car leur tissu gras est naturellement pauvre.
  • plusieurs patients présentent un strabisme ou une hypermétropie : un examen de la vue systématique au moment du diagnostic peut éviter de passer à côté d’une gêne quotidienne qui peut facilement être corrigée.
  • des séances de kinésithérapie pour muscler la ceinture du membre supérieur ou des activités sportives régulières pourraient atténuer l’évolution de la faiblesse musculaire dorsale.
  • les otites fréquentes sont dues à une insuffisance du voile du palais, qui nécessite une prise en charge potentiellement différente de la classique ablation des amygdales.
  • au niveau du comportement, il faut être vigilant à l’apparition de troubles anxieux, de difficultés de sommeil, au déficit attentionnel ou aux troubles autistiques, qui justifient une prise en charge éducative précoce, voire médicamenteuse.

Comme le disait le Pr Vincent des Portes, neuropédiatre et coordonnateur du Centre de référence sur les déficiences intellectuelles liées au chromosome X, «L’étude de David Germanaud est la première pierre d’un travail qui va se prolonger ensuite».

En effet, de nombreux autres projets de recherche sont menés autour de la pathologie liée au gène PQBP1 :

  • L’analyse de modèles animaux, chez qui on inactive le gène PQBP1, permet de mieux comprendre le rôle de PQBP1 dans la croissance du cerveau, mais aussi ses autres fonctions. Les chercheurs ont par exemple observé qu’un ver minuscule, le nématode, chez qui on ‘’casse’’ le gène PQBP1, ne fabrique plus ces cellules grasses ; ces résultats éclairent donc la maigreur observée chez les patients. 
  • Dans le cadre de Neurospin, centre de neuro-imagerie du CEA, un programme spécifique d’étude des déficiences intellectuelles en général et des microcéphalies primitives en particulier, est en cours.
  • Enfin, un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) a pour objet de préciser le fonctionnement neuropsychologique des patients porteurs de déficiences intellectuelles liées au chromosome X.

Pour que ce tout ce travail porte désormais du fruit, il faut qu’il fasse l’objet de publications dans des revues internationales spécialisées et que le Dr David Germanaud le présente lors de congrès auprès de neuropédiatres et généticiens.

 

Etat de la recherche

L'actualité du Renpenning est limitée par sa rareté qui se confirme quand même avec le temps, même s'il est encore probablement sous diagnostiqué en particulier chez les sujets de plus de 20 ans. Les travaux à l'échelle moléculaire se multiplient, comme ceux auxquels nous avons modestement, mais je l'espère opportunément, contribué l'an dernier, en fournissant des cellules de 3 volontaires français. Cela devrait contribuer à éclairer la physiopathologie encore quasi totalement inconnue.  

Dr David Germanaud