Déficit en Transporteur de la Créatine - DTC - Mutation du gène SLC6A8 

Creatine Transporter Deficiency - CTD - Deficit del trasportatore della creatina legato all'X - Deficiencia de transportador de creatina ligada al cromosoma X - X-gebonden creatinetransporterdeficiëntie - Kreatin-Transporter-Mangel -

Actualité

Les vidéos du symposium international DTC organisé les 29 et 30 septembre 2023 à Paris sont disponibles sur notre compte youtube @associationXtraordinaire

Les symptômes

Les symptômes apparaissent chez l’enfant au cours des deux premières années. La maladie se caractérise de manière constante par une déficience intellectuelle modérée à sévère, un retard de langage important, des troubles du comportements et de type autistiques et parfois une épilepsie plus ou moins sévère. Elle touche principalement les garçons, les filles diagnostiquées présentant des formes cliniques différentes et moins sévères (dans certains cas, limitées à des problèmes d’apprentissage et des troubles du comportement). 

Les symptômes cliniques sont les suivants (la plupart des enfants ne souffrent pas de l’ensemble des symptômes) :

• une absence ou un retard de langage
• un retard psychomoteur global et des troubles de motricité fine
• un retard mental non spécifique et asymptomatique
• une hypotonie du visage
• un syndrome extra-pyramidal ou dystonie (mouvements involontaires ou brusques / tonus inapproprié / problèmes de coordination des mouvements)
• des troubles du spectre autistique
• des troubles du comportement
• une agitation / hyperactivité / impulsivité / trouble du déficit de l’attention
• des crises d’épilepsie ou convulsions hyperthermiques pouvant être pharmaco-résistantes.

Une centaine de patients a été diagnostiquée en France cependant cette maladie est encore sous-diagnostiquée tant en France qu'à l'étranger. Les très grandes disparités entre les pays européens et outre atlantique pour les populations atteintes du Déficit en Transporteur de la Créatine n'ont aucune cohérence en dehors du fait qu'elles tiennent à la sensibilisation des professionnels de santé sur cette maladie qui permettent une augmentation des recherches de diagnostic de ce syndrome.

Orphanet a établi une fiche sur le déficit en transporteur de la créatine en Français, Deutch, English, Español, Italiano Nederlands. 

Une maladie rare

Le Déficit en Transporteur de la Créatine est une maladie génétique très rare se caractérisant par une mutation sur le gène SLC6A8 dont la fonction de transporteur est altérée, et ne permet plus à la créatine de pénétrer dans le cerveau. Sans créatine cérébrale, le cerveau ne peut pas fonctionner normalement.

Le déficit en transporteur de la créatine est une maladie génétique qui peut apparaître de "novo" (nouvelle mutation sans antécédent dans la famille) ou être transmise par les parents. Les troubles associés à cette maladie étant prégnant pour les hommes, la maladie ne peut être ignorée, par contre les femmes peuvent ignorer être porteuses de la maladie (porteuses saines). Environ 50% des mutations sur le gène SLC6A8 seraient dues à des mutations de novo.

Une femme porteuse a cinquante pour cent de risque de transmettre la mutation à ses enfants. Un diagnostic génétique préimplantatoire ou prénatal peut être effectué chez les couples à risque, si la mutation a préalablement été identifiée chez un membre de la famille. En cas d'antécédent familial, un test de porteur est recommandé pour les proches à risque.

Parce que cette maladie est rare et qu'il s'agit de permettre aux familles d'être en lien et d'être informées, les associations Xtraordinaire et Association for Creatine Deficiencies (ACD) aux USA ont tissé, depuis 2016, des liens forts. Ainsi, les deux associations oeuvrent pour se tenir informées des recherches ou des découvertes en cours, élaborer des moyens pour faciliter ou motiver la recherche et identifier les patients dans le monde. 

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Les principales recherches en cours vers un candidat médicament

La recherche sur le déficit en transporteur de la créatine est soutenue et partagée entre plusieurs équipes de chercheurs dans le monde.

Cette recherche porte tout d'abord sur l'élaboration de modèles animaux porteur de l'anomalie génétique (souris et rats) permettant d'étudier leur comportement et de le comparer après traitement.

Si plusieurs axes de solutions thérapeutiques sont élaborés, ils ne sont pas tous au même niveau de maturité. Si la thérapie génique est sérieusement envisagée comme pouvant être une solution de traitement, les communications sur ces recherches restent confidentielles et peu d'information circule.

Aux USA, la société ULTRAGENYX dispose d'un programme d'étude d'un candidat médicament sous le nom de LUM-001, pour lequel peu d'élément sont encore communiqués.

En France, l'association Xtraordinaire soutient depuis depuis plusieurs années les travaux du Professeur Aloise MABONDZO et de ses équipes du CEA qui ont élaboré un candidat médicament. Les dernières évolutions de cette recherche financée pour partie par l'association sont retranscrites dans deux lettres aux familles - Lettre famille 1 et Lettre famille 2.

La société Française, Ceres Brain Theapeutics, dans le prolongement de ces recherches, met au point en partenariat avec le CEA, ce candidat médicament sous le nom de "CBT101"

En mars 2023, un article a été publié dans la revue scientifique Frontiers in molécular neuroscience :  L'ester de dodécylcréatine améliore la fonction cognitive et identifie les principaux moteurs protéiques, notamment KIF1A et PLCB1, dans un modèle murin de déficit en transporteur de créatine (Dodecyl creatine ester improves cognitive function and identifies key protein drivers including KIF1A and PLCB1 in a mouse model of creatine transporter deficiency) Mabondzo A, Harati R, Broca-Brisson L, Guyot A-C, Costa N, Cacciante F, Putignano E, Baroncelli L, Skelton MR, Saab C, Martini E, Benech H, Joudinaud T, Gaillard J-C, Armengaud J and Hamoudi R (2023)  

Les actions de la commission DTC passées et à venir

Septembre 2023 : Symposium européen de 2 jours organisé à Paris par Xtraordinaire où se retrouveront chercheurs, médecins, industriels, familles avec leurs enfants Xtraordinaire

Février 2023 : Début de l'étude observation CREAT-Criteria à l'Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon

Septembre 2022 : visio-conférence pour les familles DTC, avec Aloise Mabondzo, CEA, et l'équipe de Ceres Brain Therapeutics, pour faire un point sur la recherche  en cours et les prochaines étapes de développement du candidat médicament

Été 2022 : Aurore Curie, neuro-pédiatre à l'Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon, a animé deux visio-conférences destinées aux familles DTC, afin de leur présenter l'étude observationnelle CREAT-criteria de la population DTC et le protocole détaillé. 

Juin 2022 : La commission DTC Xtraordinaire, représentée par Carole, a participé et fait une présentation à la conférence internationale sur les syndromes de Déficit en Créatine Cérébrale organisée par ACD, l'association américaine à Park Lake City dans l'Utah. CCDS 2022

Septembre 2021 : Visio-conférence en français pour les familles et parents d'enfants atteints du Déficit en Transporteur de la Créatine organisée en parallèle de la  conférence virtuelle CCDS, organisée par ACD : Programme et replay

Août 2021 : Le Dr Mabondzo fait un point dans sa lettre sur les recherches sur le déficit en transporteur de la créatine dans une ''Lettre aux familles Xtraordinaire''. 

Septembre 2019 : Symposium de 2 jours dédié au déficit cérébral en créatine a été organisé par Xtraordinaire à Rotterdam

Novembre 2018 : WE des familles DTC à Roanne

Juillet 2017 : Participation au 1er Workshop Créatine organisé par l'association américaine ACD

Décembre 2016 : WE des familles DTC à Lunel

Décembre 2016 : 1er Workshop DTC organisé à Paris

2014 : point sur la recherche et les moyens de rééducation à Paris

2012 : WE des familles DTC en Normandie

Les financements de la recherche par la commission DTC :

2022 : Financement d'une étude observationnelle de patients DTC à l'Hôpital Femme Mère Enfant de Lyon - 10 000 €

2019 : Financement de l'élaboration par des laboratoires pharmaceutiques de la formulation du candidat médicament et poursuite des 

          tests sur les modèles animaux 44 500 €

          Lire les lettres aux familles Xtraordinaire d'Aloise Mabondzo : Lettre aux familles I - Lettre aux familles II

2017 : Financement d'essai sur des modèles murins d'un candidat médicament développé par le CEA

          avec une administration par voie orale - 10 000 €

2015 : Financement d'essai sur des modèles murins d'un candidat médicament développé par le CEA - 30 000 €

2012 : Financement de l'AP-HP Necker pour le programme de recherche PHRC et l'inclusion des patients DTC - 10 000 €

Liens utiles :

page wikipédia Creatine transporter defect

fiche Orphanet sur le déficit en transporteur de la créatine

accompagner le développement d'un enfant atteint du Déficit en Transporteur de la Créatine

Témoignages et symposiums sur les déficits en créatine cérébrale :